Κώστα Φαινέκου, Ενδοκρινολόγου
τ. Διευθυντή τμήματος Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού
Γ.Ν.Α « Κοργιαλένειο-Μπενάκειο ΕΕΣ»
Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα, πέρα από τη απόλυτη η σχετική ένδειξη που πρέπει να κατέχει για την συγκεκριμένη νόσο για την οποία χορηγείται, θα πρέπει να είναι δραστικό, αποτελεσματικό, ασφαλές και όσο το δυνατόν χαμηλότερου κόστους συγκριτικά με παρόμοια σκευάσματα της ίδιας δραστικής ουσίας που κυκλοφορούν στην αγορά.
Η κυκλοφορία γενοσήμων σκευασμάτων, δηλαδή σκευασμάτων με την ίδια με το πρωτότυπο δραστική ουσία και τις ίδιες φαρμακοδυναμικές ιδιότητες, αποτελεί μια κοινή πρακτική ιδιαίτερα όταν η διαφορά κόστους μεταξύ πρωτοτύπου και γενοσήμου είναι σημαντική. Είναι συνεπώς εύλογο το ερώτημα κατά πόσον, πέρα από το πιθανό πλεονέκτημα του κόστους, ένα γενόσημο κατέχει τουλάχιστον την ίδια αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με το πρωτότυπο σκεύασμα.
Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ενός γενοσήμου σε σύγκριση με το πρωτότυπο μπορεί να επηρεασθεί από τους ακόλουθους παράγοντες.
1.Από τη σύσταση και τις φυσικοχημικές ιδιότητες της περιεχομένης δραστικής ουσίας σε σύγκριση με τη πρωτότυπη.
2. Από την περιεκτικότητα του δοσολογικού φορέα σε δραστική ουσία.
3. Από το μέγεθος και σχήμα των δισκίων όταν, ως συνήθως, χορηγούνται από το στόμα.
4.Από τη ταχύτητα απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας από το δοσολογικό φορέα (δισκίο, κάψουλα) και τη διαλυτότητα της προκειμένου να απορροφηθεί.
5. Από το σημείο της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα.
Όλα τα παραπάνω μπορούν να επηρεάσουν όχι μόνο τη φαρμακοδυναμική και βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμάκου αλλά να μεταβάλλουν και την επίπτωση και σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών.
Σύσταση και φυσικοχημικές ιδιότητες
Οι παράγοντες αυτοί σπάνια αποτελούν αιτία διαφοροποίησης της αποτελεσματικότητας ενός γενοσήμου εφ’όσον είναι εύκολο με συνηθισμένες χημικές μεθόδους να ελεγχθούν και εντοπισθούν τυχόν αστοχίες.
Περιεκτικότητα
Είναι φυσικό ότι οποιαδήποτε μεταβολή στη περιεκτικότητα του δοσολογικού φορέα θα επηρεάσει άμεσα τα επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα με επακόλουθο την τροποποίηση των χαρακτηριστικών της βιοισοδυναμίας του συγκριτικά με το πρωτότυπο.
Μέγεθος, σχήμα και επικάλυψη των δισκίων
Το μέγεθος και το σχήμα του δοσολογικού φορέα (δισκίο η κάψουλα) επηρεάζει κατά τη κατάποση τη ταχύτητα της οισοφαγικής διέλευσης ιδιαίτερα όταν το άτομο είναι σε υπτία η ημικατακεκλιμμένη θέση.
Οι Channer et al (1) χρησιμοποιώντας μικρού, μέσου και μεγάλου μεγέθους δισκία θειικού βαρίου τόσο σε στρογγυλή όσο και σε ωοειδή μορφή έδειξαν, καταγράφοντας τη ταχύτητα κατάποσης ακτινογραφικά, ότι στην όρθια θέση δεν υφίσταται διαφορά στη ταχύτητα διέλευσης μεταξύ μικρού και μεσαίου μεγέθους δισκίων αλλά τα μεγάλου μεγέθους ωοειδή δισκία έχουν ταχύτερο χρόνο διέλευσης από τα στρογγυλά.
Οι ταχύτητες διέλευσης για τα μικρού και μεσαίου μεγέθους δισκία ήταν βραχύτεροι από τα ωοειδή και μεγάλα στρογγυλά δισκία. Κατακράτηση των μεγάλων ωοειδών δισκίων στον οισοφάγο καταγράφηκε στο 20% των περιπτώσεων μετά τη κατάποση σε ορθία θέση ενώ ουδεμία κατακράτηση δισκίου μεσαίου μεγεθους παρατηρήθηκε.
Αντίθετα στην ύπτια θέση ουδεμία διαφορά βρέθηκε στην οισοφαγική διέλευση σε σχέση με το μέγεθος και το σχήμα των δισκίων. Κατακράτηση όμως των δισκίων στον οισοφάγο εκδηλώθηκε σε πάνω από το 60% των ασθενών μετά τη λήψη τους κυρίως στον κατώτερο οισοφάγο πάνω από τον κατώτερο οισοφαγικό σφιγκτήρα. Συμπερασματικά το σχήμα και το μέγεθος των δισκίων μπορεί να επηρεάσει τη ταχύτητα οισοφαγικής διέλευσης στην όρθια θέση ενώ στην ύπτια δεν υφίσταται μεν διαφορά αλλά το ποσοστό κατακράτησης στον κατώτερο οισοφάγο είναι υψηλό για’ αυτό οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν τα δισκία σε όρθια θέση με παράλληλη λήψη υγρών για τη διευκόλυνση της κατάποσης.
Πέρα όμως από το σχήμα και το μέγεθος και το είδος της επικάλυψης των δισκίων μπορεί να τροποποιήσει τη ταχύτητα οισοφαγικής διέλευσης. Οι Perkins et al (2) χορηγώντας νατριούχο ρισενδρονάτη, υπό την αρχική μορφή επικάλυψης της κάψουλας με ζελατίνη και με μία νεότερη μορφή δισκίων με κάλυψη υμενίου κυτταρίνης, έδειξαν, παρακολουθώντας τη κατάποση με
γ-camera ενώ οι ασθενείς ήταν σε καθιστική θέση, ότι η οισοφαγική διέλευση ήταν ταχύτερη (3,3 sec έναντι 23,8 sec) με τα δισκία κυτταρίνης σε σχέση με αυτά με επικάλυψη ζελατίνης.
Ταχύτητα απελευθέρωσης και διαλυτότητα
Η ταχύτητα απελευθέρωσης από τα δισκία η κάψουλες καθώς και τυχόν διαφορές στη διαλυτότητα της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας σε σχέση με τη πρωτότυπη μπορεί να διαφοροποιήσουν τη ταχύτητα απορρόφησης, το σημείο της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα η να προκαλέσουν τοπική διάβρωση του βλεννογόνου ιδιαίτερα με σκευάσματα που έχουν τοπική διαβρωτική δράση όπως τα διφωσφονικά.(3,4).
Η ταχύτητα απελευθέρωσης από το δοσολογικό φορέα όσο και η διαλυτότητα μπορούν να ελεγχθούν με ειδικές δοκιμασίες in vitro (3) και θα πρέπει να συμφωνουν με τα κριτήρια που έχουν θέσει οι διεθνείς ελεγκτικοί οργανισμοί (USP30) και που αφορούν το συγκεκριμένο φαρμακευτικό σκεύασμα.
Σημείο απορρόφησης.
Η ταχύτητα οισοφαγικής διέλευσης, η θέση του σώματος κατά τη λήψη των δισκίων, η διαλυτότητα και η ταχύτητα απελευθέρωσης από το δοσολογικό φορέα όπως και τα χαρακτηριστικά συγκόλλησης των δισκίων στον οισοφαγικό βλεννογόνο κατά τη διέλευση τους (5) μπορούν να προκαλέσουν διαφοροποιήσεις στο σημείο απορρόφησης με πιο χαρακτηριστική, όσον αφορά και τη φαρμακοκινητική αλλά κυρίως τη τοπική βλαπτική επίδραση στο βλεννογόνο, την κατακράτηση και απορρόφηση της δραστικής ουσίας από το κατώτερο τμήμα του οισοφάγου.
Ολοι οι παραπάνω παράγοντες δυνατόν να μεταβάλουν τη δραστικότητα, ασφάλεια και τελικά την αναλογία αποτελεσματικότητας-κόστους του γενοσήμου σε σύγκριση με το πρωτότυπο φαρμακευτικό σκεύασμα.
Είναι χαρακτηριστικές οι διαφοροποιήσεις μεταξύ πρωτοτύπων και γενοσήμων στη κατηγορία των διφωσφονικών που χορηγούνται για την αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης.
Μελέτες in vitro έχουν δείξει σημαντικές διαφορές όσον αφορά στα χαρακτηριστικά απελευθέρωσης και διάλυσης μεταξύ του Fosamax και εννέα γενοσήμων του Αλενδρονικού οξέος (6) ως και συχνότερη οισοφαγική εξέλκωση σε σκύλους στους οποίους χορηγήθηκαν γενόσημα Αλενδρονάτης σε σύγκριση με το πρωτότυπο Fosamax.(7).
Διαφορές ως προς την αποτελεσματικότητα αλλά και την επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών έχουν αναφερθεί σε συγκριτική μελέτη μεταξύ πρωτοτύπου και γενοσήμου Αλενδρονάτης και πρωτοτύπου ρισενδρονάτης
(70 mg και 35mg εβδομαδιαίως αντίστοιχα), οπου βρέθηκε ότι σε σχέση με τα πρωτότυπα το γενόσημο ήταν μικρότερης αποτελεσματικότητας ως προς την αύξηση της οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλη και το ισχίο ενώ εμφάνισε υψηλότερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών (8) ενώ διαφορές στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια έχουν αναφερθεί μεταξύ πρωτοτύπου και γενοσήμου αλενδρονάτης μετά από αντικατάσταση του πρωτοτύπου με το γενόσημο. (9).
Διαφορές ως προς τη τη βιοισοδυναμία και θεραπευτική αποτελεσματικότητα μεταξύ πρωτοτύπων και γενοσήμων έχουν επίσης αναφερθεί στη κατηγορία των ψυχοτρόπων φαρμάκων (10,11,12) ενώ στη κατηγορια των φαρμάκων με δράση στο καρδιααγγειακό σύστημα, παρ΄όλο που οι διάφορες μελέτες δεν έχουν πειστικά αποδείξει την ανωτερότητα των πρωτοτύπων, ενας σημαντικός αριθμός άρθρων συνηγορεί για τη διατήρηση της αγωγής με τα πρωτότυπα σκευάσματα.(13)
Η ανάγκη για περικοπές στο κόστος της φαρμακευτικής δαπάνης έχει οδηγήσει στη σημαντική αύξηση της κυκλοφορίας και συνταγογράφησης γενοσήμων μετά τη λήψη της πατέντας των αντίστοιχων πρωτοτύπων. Τα γενόσημα έχουν χαμηλότερο κόστος διότι δεν επιβαρύνονται με τα έξοδα έρευνας και ανάπτυξης. Η μόνη προυπόθεση για την απόκτηση άδειας κυκλοφορίας είναι, κυρίως μέσω μελέτων βιοισοδυναμίας, η ταύτιση των φαρμακοκινητικών τους χαρακτηριστικών με αυτά των πρωτοτύπων, χωρίς όμως να λαμβάνονται υπ’ όψη από τους εθνικούς φορείς αδειοδότησης η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των γενοσήμων σε σύγκριση με τα πρωτότυπα.(14)
Ακόμη όμως και το θέμα του συγκριτικά με τα πρωτότυπα μικρότερου κόστους είναι αμφισβητήσιμο όπως αποδεικνύεται από έρευνες αγοράς ιδιαίτερα σε χώρες όπως η Ελλάδα με ανεπαρκείς μηχανισμούς ελέγχου της φαρμακευτικής δαπάνης (15).
Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι τα γενόσημα πρίν τους χορηγηθεί άδεια κυκλοφορίας θα πρέπει να υποβάλλονται σε αυστηρό έλεγχο ως προς τη φαρμακοκινητική τους συμπεριφορά, την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ενώ η τιμή τους θα πρέπει να επιφέρει ουσιαστική μείωση της φαρμακευτικής δαπάνης σε σύγκριση με το κόστος της συνταγογράφησης του αντίστοιχου πρωτοτύπου.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Channer K.S et al. The effect of size and shape of tablets on their esophageal transit. J Clin Pharmacol 1985; 141-146
2. Perkins A.C et al. Esophageal transit of risendronate cellulose-coated tablet and gelatine capsule formulations. Int J Pharmaceutics. 1999;186, 169-175
3.Dansereau R J et al. In vitro disintegration and dissolution studies of once-weekly copies of alendronate sodium tablets (70 mg) and in vivo implications.
Cur Med Res opin 2008; 24, 1137-1145
4. Perkins A C et al. Esophageal transit and in vivo disintegration of branded risendronate sodium tablets and two generic formulations of alendronic acid tablets: A single- center,single-blind,six-period crossover study in healthy female subjects. Clin Therapeutics; 2008, 30, 834-844
5.Shakweh M et al. Comparative in vitro study of esophageal adhesiveness of different commercial formulations containing alendronate. Eur J Pharmaceutical Sciences. 2007;31, 262-270.
6. Epstein S et al. Disintegration /dissolution profiles of copies of Fosamax (Alendronate) Curr Med Res Opin.2003;19:781-789
7. Epstein s et al. Disintegration and esophageal irritation profiles of alendronate formulations: implications for clinical safety and efficacy. J Appl Res 2005;5,253-265.
8. Ringe J D.et al. Differences in safety and efficacy of generic and original branded once weekly biphosphonates. 2008. ASBMR annual meeting. Abstract book.
9. Grima D et al. Treatment discontinuation due to gastrointestinal adverse events and decreased bone mineral density in patients switched from branded alendronate to generic aledronate. 2008; ASBMR annual meeting. Abstract book.
10. Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs.2003; Clin Ther. 25: 1578-1592
11.Mofsen R et al. Case reports of the re-emergence of psychotic symptoms after conversion from brand –name clozapine to a generic formulation. 2001. Clin Ther. 23; 17201731.
12.Burkhardt et al. Lower phenytoin serum levels in persons switched from brand to generic Phenytoin. 2004. Neurology;63, 1494-1496.
13.Kesselheim As et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis.
2008, JAMA: 300, 2514-2526
14.Solanki T. Switching to generics: always a cost- effective option? Presciber, August 2008.
15. Ντανι Βέργου. Φάρμακα: Η συνταγή της κερδοσκοπίας. Ελευθεροτυπία. 30 Ιανουαρίου 2010. 40-41
