Κατερίνα Σαριδάκη, Ενδοκρινολόγος,
Δ/ντρια Β ενδοκρινολογικής μονάδος, Νοσοκομείο Ευρωκλινική.
[email protected]
Από τα φυτά με την φωτοσύνθεση, ως τους μονοκύτταρους οργανισμούς και τον άνθρωπο, υπάρχει ένα εσωτερικό ρολόι το οποίο και ονομάζομε κυρκαδικό (circa diem), επειδή έχει κυκλικότητα ως προς την ημέρα και την νύκτα. Δηλαδή υπάρχει ημερήσιος ρυθμός.
Ο ρυθμός αυτός, διεγείρεται από ενδογενή ερεθίσματα, και διαρκεί 24ώρες.
το μέσον έκφρασης του ημερήσιου ρυθμού είναι ένα μοριακό ρολόι. Αυτό συντονίζει την ισορροπία του μεταβολισμού και της απαιτούμενης ενέργειας για τις λειτουργίες του οργανισμού και τον προετοιμάζει να περιμένει, τις ημερήσιες αλλαγές του περιβάλλοντος. Οι διάφοροι κυρκαδικοί ρυθμοί στα είδη, δημιουργήθηκαν και εξελίχθηκαν, προκειμένου να επιτρέψουν με τον καλύτερο τρόπο την απόκτηση της προσφερόμενης ενέργειας, στα μεν φυτά με τον κύκλο φώς-σκοτάδι, στα δε ζώα με τον κύκλο ύπνου αφύπνισης.
Η σχέση αυτή παρέχει μια βασική ιδέα για την εξαιρετικής σημασίας σύνδεση, μεταξύ κυρκαδικού και μεταβολικού συστήματος.
Με την παλίνδρομη αλληλορύθμιση [δηλαδή όταν κάποια ουσία αυξάνεται, αναστέλλει το ερέθισμά της], οι μεταβολές του περιβάλλοντος , τροποποιούν τα γονίδια τα οποία ευθύνονται για την λειτουργία του ρολογιού.
Στην πραγματικότητα υπάρχουν δύο ρολόγια. Το ένα είναι κεντρικό στον Υποθάλαμο, ο οποίος είναι από τους πιο σπουδαίους σχηματισμούς του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, για την αντίληψη του περιβάλλοντος και του κύκλου ημέρα νύκτα, καταμήνιου κύκλου στην γυναίκα κλπ.
Το άλλο είναι περιφερικό σε άλλα όργανα όπως το λίπος , το συκώτι, και οι μύες. Ωστόσο ο υποθάλαμος αν και δεν είναι απαραίτητος για την ύπαρξη των περιφερικών ρολογιών , είναι υπεύθυνος για τον συγχρονισμό των.
Το φως είναι το έναυσμα για το κεντρικό ρολόι, ενώ η τροφή είναι για τα περιφερικά. Ο μεγάλος άγνωστος στον τομέα αυτό είναι η συμμετοχή του ρυθμού,
ύπνου – αφύπνισης που συνδέεται και την αποθήκευση ενέργειας από την τροφή
σε σχέση με τα κυρκαδικά ρολόγια.
Για τους παραπάνω λόγους, τόσο η βασική Έρευνα, όσο και οι κλινικές μελέτες συνεχώς πληθαίνουν στην βιβλιογραφία, ενώ οι Ενδοκρινολόγοι, κάθε μέρα παρατηρούν πλέον αυτά τα φαινόμενα, με στόχο την σφαιρική αντιμετώπιση των μεταβολικών προβλημάτων.
Σχεδόν σε κάθε κύτταρο του σώματος υπάρχει ένα κυρκαδικό ρολόι, το οποίο επηρεάζει την κάθε λειτουργία , με το να ρυθμίζει το μοντέλο των αντίστοιχων γονιδίων , και την μεταβολική δραστηριότητα. Πολλαπλά μοντέλα, γενετικά τροποποιημένα πειρατοζώων ώστε να έχουν εκ γενετής διαταραγμένο βιολογικό, μοριακό ρολόι στον κάθε ένα ιστό, αλλά και ολιστικά, έχουν δείξει σαφή εμφάνιση ανωμαλιών στον μεταβολισμό,.
Το ίδιο συμβαίνει και όταν, ο ρυθμός διαταράσσεται , από ελεγχόμενες αλλαγές στο περιβάλλον.
Γενετική και μοριακή εμπειρία, δείχνει, ότι η σχέση μεταξύ κυρκαδικών και μεταβολικών συστημάτων σε ένα συγκεκριμένο κύτταρο, είναι και σύνθετες και έχουν δύο όψεις. Όσο πιο πολύ καταλαβαίνομε την αλληλεπίδραση των δύο συστημάτων, τόσο περισσότερο μπορούμε να καταλάβομε και να προσεγγίσομε θεραπευτικά, την παχυσαρκία και τον Σακχαρώδη Διαβήτη (ΣΔ).
Το ρολόι των β-κυττάρων επηρεάζει την έκκριση ινσουλίνης και κατά συνέπεια τον έλεγχο της γλυκόζης στον Σακχαρώδη Διαβήτη. Το ρολόι του ήπατος ελέγχει την παραγωγή γλυκόζης, ενώ τα ρολόγια του εγκεφάλου επηρεάζουν το βάρος του σώματος.
Όλοι οι Διαβητικοί Τύπου ΙΙ ξέρουν ότι όταν μπουν σε μια ρουτίνα με ωράριο και συνέπεια τότε μόνο ρυθμίζεται ο διαβήτης τους.. Άλλα η χρονική στιγμή έχει επίδραση και σε άλλες συνυπάρχουσες διαταραχές στον ΣΔ. Η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί κύρια παρενέργεια και αιτία θανάτου στους Διαβητικούς. Τα καρδιαγγειακά συμβάματα συμπεριλαμβανομένων θρομβώσεων και εμφράγματος μυοκαρδίου, συμβαίνουν το πρωί, όταν η πήξη βρίσκεται στο απόγειο. Διαταραχές των λιπιδίων ως προς την απορρόφηση και την λιπόλυση, δείχνουν κυρκαδικό ρυθμό ο οποίος μπορεί να έχει ρόλο στην μεγαλύτερη αρτηριοσκλήρυνση. Η νυκτερινή προβληματική ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, επίσης μπορεί να οφείλεται στην μικροαγγειοπάθεια και την διαταραχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος στον ΣΔ. Επομένως μπορεί οι διαταραχές του κυρκαδικού ρυθμού των διαφόρων κύτταρων να επηρεάζουν την Αρτηριακή Πίεση, την δραστηριότητα του Ενδοθηλίου, και την αγγειακή φλεγμονή που οδηγεί στη στηθάγχη και το έμφραγμα
Υπάρχει απόδειξη πλέον που συνδέει τους εργαζόμενους με κυκλικό ωράριο , ιδίως νυκτερινό, οπότε ο κυρκαδικός ρυθμός αυτόματα διαταράσσεται δηλαδή :
o ύπνος δεν ακολουθεί την φυσιολογικά καθορισμένη ανάγκη, επιτείνεται η αντίσταση στην ινσουλίνη, σαν προστάδιο ΣΔΙΙ & η δυσλιπιδαιμία,
μειώνεται η λεπτίνη ώστε αυξάνεται η πρόσληψη τροφής, τα επινεφρίδια εμφανίζουν αυξημένη δραστηριότητα των επινεφριδίων, σε παραγωγή κορτιζόλης και αδρεναλίνης, ώστε η γλυκόζη και πάλι αυξάνεται.
Επομένως βλέπομε ότι ο κυρκαδικός ρυθμός και η ομοιοστασία της γλυκόζης, συνδέονται άρρηκτα. Η τελευταία, άλλωστε, εμφανίζει ρυθμικές αλλαγές κατά την ημέρα και την νύκτα, και λόγω της έκκρισης ινσουλίνης όπως αναφέραμε αλλά και λόγω της εναλλασσόμενης ευαισθησίας της στον ημερήσιο ρυθμό.
Η έλλειψη ύπνου και η κυρκαδική δυσαρμονία μειώνουν την λεπτίνη, που δρα σαν ανορεξιογόνος ή αλλιώς παράγοντας κορεσμού, και παίρνει μέρος ενεργό στην διαταραχή της ρύθμισης της γλυκόζης, με τελικό αποτέλεσμα την υπερφαγία.
Στο επίπεδο του εγκεφάλου, δε, η αφυπνιστική δράση του πεπτιδίου ορεξίνη έχει επίσης εμπλακεί στην ενεργειακή ομοιοστασία και τον κύκλο ύπνος αφύπνιση.
Κλινικές έρευνες και προοπτικές.
Καθώς η παχυσαρκία και ΣΔ ΙΙ αυξάνονται με ταχύς ρυθμούς παγκοσμίως, η ανάγκη αναγνώριση των αιτίων γίνεται επιτακτική. Ωστόσο αλλαγές σε παραδοσιακούς τρόπους ζωής όπως μεγαλύτερα γεύματα και λιγότερη άσκηση, δεν ερμηνεύουν πλήρως το φαινόμενο και έτσι αναγκαστικά εξετάζονται εναλλακτικές αιτίες.
Τα δεδομένα οδηγούν σε διαταραχές του κυρκαδικού ρολογιού σαν παράγοντα που οδηγεί στην βλάβη αυτή. Κατ αρχήν σε πειράματα, τα ζώα τα οποία έχουν γενετικά τροποποιηθεί ώστε να φέρουν γονίδια που είναι υπεύθυνα για την κυκλικότητα του ημερήσιου ρυθμού, βρέθηκε να έχουν μεγαλύτερη επίπτωση στην παχυσαρκία και τον ΣΔ.
Θα πρέπει να επισημανθεί ότι στις τελευταίες 2-3 δεκαετίες, με την τροποποίηση του τρόπου ζωής, τόσο η μακρότερη περίοδος έκθεσης σε τεχνητό φως όσο και η στροφή στην κατανάλωση περισσότερων θερμίδων το βράδυ, φαίνεται να συνδέονται με παχυσαρκία και διαβητογόνο επίδραση.
Μοντέρνος τρόπος ζωής.
Η τεχνολογία, η μακρά παραμονή στο τεχνητό φως και η ταχεία επικοινωνία ανά τον κόσμο μέσω διαδικτύου, έπαιξε σοβαρό ρόλο στην αλλαγή τρόπου ζωής. Μάλλον είναι κανόνας, παρά εξαίρεση η επιμήκυνση του ωραρίου, η νυκτερινή εργασία, και γενικά μακρότερη έκθεση στο τεχνητό φως, ώστε να διατηρηθεί μακρότερη δραστηριότητα κατά την «βιολογική νύκτα». Μαζί με το ωράριο, υπάρχει και η μετάθεση της λήψης τροφής προς το βράδυ. Επίσης η παράλειψη του πρωινού, είναι αναγνωρισμένος παράγοντας κινδύνου για παχυσαρκία και ΣΔ σε παιδιά και ενήλικες. Ωστόσο η νυκτερινή βάρδια(20% του πληθυσμού σε US) παραμένει ο μεγαλύτερος διαταράκτης (disruptor) του ανθρώπινου κυρκαδικού συστήματος. Υπάρχει άμεση συσχέτιση, ετών κυκλικού ωραρίου και παχυσαρκίας – ΣΔ . Αιτιολογικό ρόλο έχει, η μετάθεση των γευμάτων, αργότερα μέσα στην ημέρα.
Η κυκλικές βάρδιες έχουν σαν συνέπεια μετατόπιση της περιοδικότητας ορισμένων κοινωνικών και σωματικών περιβαλλοντικών συνθηκών (φως σκοτάδι, εργασία ξεκούραση, ώρες φαγητού), ενώ άλλες σταθερές παραμένουν όπως είναι στην φύση πχ οι ώρες φωτός και σκότους, η ρουτίνα της οικογένειας και η κοινωνική ζωή. Κατά συνέπεια οι εργαζόμενοι κυκλικά, ζουν σε κατάσταση σύγχυσης του βιολογικού ρυθμού ώστε σχεδόν ποτέ δεν προσαρμόζονται στον επιβεβλημένο κύκλο ανάπαυσης – δραστηριότητας. Αντιστροφή του κοινωνικού προγράμματος, σε φυσιολογικό πρόγραμμα ημέρας νύκτας το Σαββατοκύριακο, όχι μόνο δεν βοηθά αλλά επιδεινώνει την προσαρμογή. Ο όρος κυρκαδική διαταραχή αναφέρεται σε όλους τους παραπάνω παράγοντες, και δηλώνει βλάβη στον βηματοδότη του εγκεφάλου που κυρίως δίνει τον ρυθμό ύπνου, αφύπνισης αλλά και ρυθμούς οι οποίοι ξεκινούν από τα ρολόγια των περιφερικών ιστών (Leptin, adiponectin ορμόνες λίπους)
Αυτές οι διαταραχές σε επίμυς δείχνουν ξεκάθαρα την προδιάθεση σε παχυσαρκία και ΣΔ, όπως ακριβώς και οι επιδημιολογικές μελέτες σε εργαζόμενους κυκλικά.
Κυκλική Εργασία και διαταραχές ύπνου.
Ο ύπνος μετά από μια νυχτερινή βάρδια, σπάνια υπερβαίνει τις 6 ώρες, και το σύνηθες είναι 4-6 ώρες κατά την ημέρα. Σύμφωνα με τα δεδομένα της “ National Sleep Foundation 2000Sleep Poll” τα άτομα αυτά, κοιμούνται λιγότερο από τους εργαζόμενους την ημέρα :49% κοιμούνται 6.5h κάθε νύκτα. Επιδημιολογικά και εργαστηριακά ευρήματα αποδεικνύουν ότι η μειωμένη διάρκεια, και ποιότητα του ύπνου, ακόμα και χωρίς την διαταραχή του κυρκαδικού ρυθμού αποτελούν από μόνες τους παράγοντες κινδύνου για παχυσαρκία και ΣΔ.. Αυτό θέτει το ερώτημα αν ο ένας παράγοντας είναι ανεξάρτητος του άλλου στην κλινική έκφραση διαταραχών του ύπνου. Πρόσφατες υπό εξέλιξη μελέτες, αναδεικνύουν το θέμα και αναμένεται να μας δώσουν απαντήσεις στα ερωτήματα, ενόσω οι Ενδοκρινολόγοι βλέπουν τα αρνητικά αποτελέσματα των διαταραχών του κυρκαδικού ρυθμού και της νυκτερινής ή παρατεινόμενης κατά την νύκτα εργασίας, στους ανθρώπους που καλούνται να θεραπεύσουν. Εκτός από τα φάρμακα επομένως η σύσταση για προσαρμογή των γευμάτων και της δραστηριότητας, με τον κυρκαδικό ημερήσιο ρυθμό, θα πρέπει να είναι απαράβατη θεραπευτική πολιτική.
Όταν οι μεταβολικές νόσοι εμφανιστούν , είναι δύσκολο να αναστραφούν οι βλάβες τους.. Στην προσπάθεια πρόληψης αλλά και θεραπείας, οι Ενδοκρινολόγοι Ερευνητές στράφηκαν στο Βιολογικό ρολόι και τους κυκλικούς ρυθμούς του σώματος. Σκοπός είναι να βρουν, αν ένα δυσλειτουργικό Βιολογικό Ρολόι είναι αιτία για Μεταβολικές νόσους, ή η νόσος ξεκουρδίζει το ρολόι.
Το ερώτημα «η κότα ή το αυγό» παραμένει , άλυτο όπως μας λέει ο Άντι Χιτόσχι, Ενδοκρινολόγος Φαρμακολόγος από την Ιαπωνία,
στο έγκριτο περιοδικό Endocrinology, το ερευνητικό της Αμερικανικής Ενδοκρινολογικής Εταιρείας.
Η χρονική στιγμή μας λέει είναι το πάν
Αλλά είναι το ρολόι? Τόσο στον άνθρωπο όσο και στα ζώα, υπάρχει απόλυτη σύνδεση μεταξύ του βιολογικού ρολογιού και του φυσιολογικού μεταβολισμού.
Υπάρχουν γονίδια τα οποία ρυθμίζουν το ρολόι, και στον άνθρωπο αυτά είναι τα : CLOCK, BMAL1, PER2, CRY2, παραλλαγές των οποίων , συνδέονται με την συχνή εμφάνιση Μεταβολικών Νόσων όπως ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2, η παχυσαρκία, η υπέρταση, η υπερλιπιδαιμία. Τα ίδια γονίδια σε ομοζυγωτικούς (διπλά γονίδια) επίμυς, προκαλούν τις ίδιες ανωμαλίες, ενώ όταν λείπουν ακολουθεί απίσχναση και υπογλυκαιμία.
Η Μήπως είναι η νόσος? Σε μελέτες στο εργαστήριο φάνηκε ότι οι μεταβολικές νόσοι επηρεάζουν το ρολόι, με συνδετικό κρίκο, χυμικούς βιολογικούς παράγοντες όπως η γλυκόζη, η αγγειοτενσίνη παράγων υπέρτασης, οι κυττοκίνες παράγοντες φλεγμονής. Αλλά και διαταραχές σε υποδοχείς που ρυθμίζουν το μεταβολισμό και πάλι βλάπτεται το ρολόι.
Ποιο έρχεται πρώτο? ΟΙ μελέτες σε φυσιολογικούς επίμυς και σε παχύσαρκους επίμυς μετά γονιδιακή μετατροπή (ob-ob). Βρήκαν στους δευτέρους έλλειψη λεπτίνης και κατάργηση του περιφερικού, αλλά όχι του κεντρικού ρολογιού.
